如何让微生物给我们干活？先参考一下鱿鱼的逃命绝技
对于海洋里的小动物来说，有月光的夜晚就意味着危险，因为捕食者更容易看到它们。
（图片来源：veer图库）
在夏威夷浩瀚无边的海面上，月光透过海面照亮了海底世界。从海底往上看，海水中有很多阴影，这是各种海洋生物的影子。海底暗处的猎食者们就是靠这些月光下的阴影来捕食的。但是，有一种动物在月光下会发出荧光，就像一个个光团，没有影子的它们自然能够从猎食者口中逃脱。
夏威夷短尾鱿鱼和费氏弧菌
其实上面故事提到的光团是夏威夷短尾鱿鱼（下文简称短尾鱿鱼），它自己并不能发光，那场鱼口逃生的大戏是它和另一种能够发光的微生物-费氏弧菌联袂上演的。
白天和夜晚的夏威夷短尾鱿鱼（来源：Margaret McFall-Ngai教授实验室）
它们俩之间是一种互利共生的关系，短尾鱿鱼给费氏弧菌提供了一个专属的栖身之所——它的发光器官，这里只适合费氏弧菌生长，不适合其它细菌生长。
费氏弧菌为短尾鱿鱼做的主要是在发光器官内发出荧光，当夜晚来临时，它的荧光能消除掉月光照到短尾鱿鱼身上产生的阴影，模糊掉短尾鱿鱼天敌的视线，提高短尾鱿鱼活下来的概率。
费氏弧菌帮助短尾鱿鱼消除阴影的一些细节很有意思，因为无论是白天还是夜晚，短尾鱿鱼体内都有费氏弧菌，但是短尾鱿鱼体内的荧光只有在夜晚费氏弧菌的浓度积累的比较高时才会产生，当度过漫漫长夜之后，短尾鱿鱼又会将体内的大部分费氏弧菌排出体外，避免消耗过多的营养，再到第二天晚上时，费氏弧菌积累的量又足以散发荧光了，如此周而复始。
那么，费氏弧菌是如何实现只在晚上短尾鱿鱼需要它时发光的呢？
秘密就是“群体感应”
短尾鱿鱼体内的费氏弧菌只在晚上发荧光和一种叫做群体感应的现象有关，群体感应（群感）系统是一种与群体密度有相互作用的刺激和反应系统，对于费氏弧菌而言，这里的刺激和反应就是产生荧光。
简单来看它的群感系统主要有三个组分，一个是随种群浓度升高触发群感系统的信号分子，一个是能够控制荧光蛋白表达的启动子Plux，还有一个是能够将种群密度和发荧光这两件事关联起来的调节蛋白LuxR。这个系统里LuxR一直都存在着，费氏弧菌的浓度较低时，信号分子的浓度也比较低，控制荧光蛋白表达的Plux一般不被使用，但是当信号分子随种群密度上升到一定程度和LuxR相结合后，两者结合形成的复合体能够激活Plux，启动荧光蛋白基因的表达，产生能够发荧光的蛋白，对外表现为发荧光，这就与短尾鱿鱼发光器官内的费氏弧菌在白天浓度低时不发光，晚上浓度积累的足够高时就会发荧光的现象对应起来了。
更简单一点来介绍群感系统功能的话，它能够根据费氏弧菌密度的高低来控制整个群体的行为。
平板上发光的费氏弧菌（来源：微生物学第14版，2015）
生物工程师的驭菌之术
如果短尾鱿鱼会说话，那么它一定不会吝惜自己的言语表达对费氏弧菌群感系统的喜爱，但是喜欢这种群感系统的不只是短尾鱿鱼，改造微生物的生物工程师也是它的倾慕者。工程师喜欢群感系统的一个理由是他们可以借助群感系统控制微生物的行为，让微生物成为生产力担当。
利用微生物生产对人类有益的化学品已经很普遍，但是在和微生物打交道的过程中，工程师经常遇到这样一个问题，当一种对人类有益的化学品恰好对微生物的生长有抑制时，让微生物在反应器中刚开始生长时就生产这些化合物，那这种抑制效应就会导致反应器中微生物的队伍壮大不起来，一段时间后去收集时，最终得到的化合物就会很有限。
如果生产这些化合物的微生物能够听话一点，先把身体长好了，队伍壮大了，再去生产工程师想要的化合物，那么即使这些化合物对他们的生长有抑制作用，培养同样的时间后去收集这些化合物肯定能收集更多，代价无非就是反应器中微生物的队伍不再继续扩大了，但是在反应器中微生物的数量已经很多的条件下，这个代价谁还会在乎呢？
柚皮素就是这样一种在微生物细胞内积累会抑制微生物生长的化合物。也是一种由植物产生的药用化合物，是合成大多数具有抗癌活性和抗病毒活性黄酮类化合物的前体。
柚子和柚皮素的化学式（来源：pixabay，编辑有加工）
如何让微生物更听话，壮大队伍，长好身体后再产柚皮素，有些聪明的工程师显然是从费氏弧菌那得到了重要的启示，工程师偷师费氏弧菌来控制产柚皮素微生物的做法主要分了三步。
在费氏弧菌中随着种群密度增加能触发群感系统的关键是信号分子，让产柚皮素细菌先壮大队伍再干活的第一步就是把费氏弧菌产生信号分子的功能复制粘贴到产柚皮素的细菌中，让其拥有触发群感效应的先决条件，从操作层面上看仅需要向产柚皮素的细菌中转入一个控制信号分子合成的基因即可。
费氏弧菌中群感系统被触发后的行为是发荧光，能够将群体密度和这一行为联系起来的调控蛋白LuxR，所以第二步就是将LuxR编码基因转移到产柚皮素的细菌中。
对于产柚皮素的细菌来讲，浓度足够高了之后，工程师希望能够触发的行为是产柚皮素而不是像费氏弧菌那样发荧光，因此第三步就是将费氏弧菌中控制荧光蛋白的启动子Plux转移到产柚皮素的细菌中，再把产柚皮素所涉及的基因置于它的控制之下。
至此，工程师就把费氏弧菌群感系统中所有重要的部分都在产柚皮素的微生物中重构出来了，控制产柚皮素细菌行为的所有外源生物元件被统称为一个基因线路，只要这个线路在细菌中，产柚皮素的细菌就会很听话，只有当队伍足够壮大时才去生产柚皮素。
控制柚皮素合成的基因线路（修改自Christina V. Dinh et al., 2019）
聪明的工程师除了有一学一，还懂得举一反三。他们还设计出了新的群感系统。基于新的群感系统的基因线路能够实现的是：当种群密度增大时，可以让微生物部分原本活跃的行为（像一些和柚皮素合成争夺资源的代谢途径）停止，将这种基因线路放到产柚皮素的细菌中，在种群密度增大产柚皮素的阶段，由于有更多的资源被分配去合成柚皮素，它的产量还可以进一步提高。
控制柚皮素合成竞争途径的基因线路（修改自Christina V. Dinh et al., 2019）
总的来讲，这两种偷师于费氏弧菌和工程师设计的基于群感系统的基因线路都可以帮助工程师驾驭微生物，让它更好地生产柚皮素，两种策略一起用效果最好。
结语
驾驭产柚皮素微生物只是一个开始，其实产柚皮素同类型化合物的所有微生物在未来都有可能被从费氏弧菌那里学到的群感系统来控制。
微生物世界的丰富和复杂远超我们的想象，费氏弧菌的群感系统只是冰山一角，还有更多有趣的故事等待我们去探索。去探索吧！当你发现微生物世界新的秘密时，你会发现它也已经为你准备好了丰富的馈赠。
参考文献:
1.Norsworthy A N et al.,(2013) How Vibrio fischeri successfully navigates an animal’s multiple environments[J]. Frontiers in Microbiology
2.Dinh, C. V et al., (2019). Development of an autonomous and bifunctional quorum-sensing circuit for metabolic flux control in engineered Escherichia coli[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences
3.Michael T. Madigan et al., (2015) Brock Biology of Microorganisms, 14th Edition, Pearson press
作者单位：中国科学院青岛生物能源与过程研究所
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